据《铁岭县志》记载，他是名宦后裔，为清汉军镶白旗轻骑都尉高天爵的第五子，后因其兄高其位有军功，雍正皇帝特嘉改汉军镶黄旗。高其佩八岁学画，遇稿辄模，积十余年，盈二簏。随叔父高承爵游宦广东，时广东官衙内有西席吴韦，能以指作画，高其佩受其影响较深。十七岁时丧父，由叔辈高承爵诸人抚养，未应科举，由祖荫在康熙三十三年（1694年），出任姚州牧，次年转任虞部郎。康熙四十年，（1701年）受宿州知县，两年后，内迁工部员外郎。
”可见指画的特点主要在于指墨的运用，不论线条或设色都与笔画不同，灵妙变化多端，望之有似无笔墨刻画之痕的感觉。故指画与笔画相比较，画法比较细致，焦墨细擦，颇具轻重浅深之致，总感觉到别有一种风味，令人喜爱。高其佩一生绘事勤奋，经常“甲残至吮血，日匿频烧烛”，其勤于创作的艺术精神，更是令人肃然起敬。
中国艺术品交易中心近几年对高其佩字画市场价格分析估价:
高其佩人物--------------------价格:RMB3,470,000----日期:2016-02-27
高其佩十二胜景册页------------价格:RMB2,340,000----日期:2017-07-16
高其佩山水指画----------------价格:RMB5,930,000----日期:2016-06-09
高其佩钟馗像立轴纸本----------价格:RMB5,810,000----日期:2017-02-20
高其佩１７２６年作圆明园图----价格:RMB1,450,000----日期:2016-01-23
近几年高其佩字画市场成交的价格:
高其佩１７２６年作圆明--------价格:RMB1,790,000----日期:2016-03-20
高其佩１７２８年作指画--------价格:RMB2,530,000----日期:2017-04-18
高其佩松州十诗画卷手卷--------价格:RMB1,240,000----日期:2017-05-13
高其佩松州十诗画卷手卷设色----价格:RMB3,780,000----日期:2016-12-15
高其佩指画钟馗立轴设----------价格:RMB5,550,000----日期:2017-02-27
现代指画大师潘天寿曾议指画:“运笔作线，欲粗欲细，欲浓欲淡，远不如使用毛笔为方便，这也是大缺点，也是大优点，正因为不方便，不流畅，断断续续，粗粗细细，湿处极湿，干处极干，造成一种独特的浓重古朴之感，显得比笔画更刚、更辣、更涩，也更见骨。”可见指画作为一种独出心裁的表现手法，经过高氏的创造而独树一帜，标新立异又别具情趣，不失为中国绘画百花园中的一株奇葩。
高其佩长兄高其位，字宜之。初由笔帖式升佐领。康熙十二年（1673年），随军征讨吴三桂，驻防襄阳。以后，率军阻叛郧阳，随大将军征噶尔丹。康熙三十九年（1700年）授甘肃永昌副将。康熙四十年（1701年）迁湖广襄阳总兵。康熙五十二年（1713年）擢湖广江南提督，署两江总督。
高其佩指画有“叱石成羊”之妙，他创作山水、人物、花鸟、走兽时，均信手一挥而就，“倾刻数十幅，……无不绝人。”他一生的作画数量是惊人的。正如他侄孙高秉在《指头画说》一文中所述:“自弱冠至七旬，不下五、六万幅”。可惜其大部分早已失传。保存下来的多藏于各地博物馆，铁岭县文化馆过去曾存有春、夏、秋、冬四幅《竹》。上海出版社出版的《高其佩》（杨仁恺著）一书，对他的生活和创作道路做了详细的论述，指出他的大贡献是:“标题材之新，立结构之异，对当时和后来绘画艺术都有一定影响。”
雍正三年（1725年）授文渊阁大学士兼礼部尚书，加太子少傅。雍正五年（1727年）正月，卒，谥“文恪”，入祀贤良祠。
高其倬，字章之，高其佩叔高荫爵之子，为高其佩弟。康熙三十三年（1694年）进士。改庶吉士，迁内阁学士。工于诗，又善书画，有奏疏和味和堂诗集传世。康熙五十九年授广西巡抚。雍正继位后，擢升云贵总督。雍正二年，师定青海。雍正三年，晋兵部尚书衔，旋调浙闽总督，以功名卓著，入觐太子太保。
高其佩早年也曾用传统的毛笔作画，中年后因久未形成自己的风格，故开始弃笔用指，“舍笔而求之于手”，被后世尊为指画开山鼻祖。高其佩的指画题材包罗万象，山水、人物、花卉、虫鸟，或气势磅礴，或刻划细微，对指画创造了各种表现手法，将“画尽意在”、“意在画外”的中国画艺术风格发挥得淋漓尽致。如这幅《松鹰图》轴，作者独出心裁，没有描绘松树的根部和主干，而只是截取一截松枝从左上破画而出，曲折回环而下，到下方又分出一些枝杈，枝尖一直延伸到画底，枝干上数处松针蓬松，一蓬蓬如钢针劲挺，又像打开的折扇。一只小鸟悠悠穿行在松枝间，神态悠闲可爱。在小鸟上方的松枝粗处，一只体形硕大的老鹰此刻双爪紧紧抓牢松枝，身躯和头颈向下弯曲得十分夸张，弯曲如钩的鸟喙展示出老鹰凶猛的一面，目光专注，机警锐利，注视着从身边掠过的小鸟，似乎正等待着佳的搏击机会。可怜的小鸟此时根本没有察觉到即将到来的危险，双翅张开，仰头向上，似乎在寻找一处暂时的栖息之地，让人在观画中很快融入其中，为小鸟的命运深深担心起来。画上有作者款识:其佩指画。钤“且园”白文印。