公元229年，吴大帝孙权在此建都，改秣陵为建业（282年改建邺）。此后，东晋、南朝的宋、齐、梁、陈均相继在此建都，故南京有“六朝古都”之称，今南京图书馆保留有六朝建康城遗址。六朝时期的建康城是当时世界上最大的城市，人口达百万，是世界上第一个人口超过百万的城市，经济发达，文化繁盛，在江南保存了华夏文化之正朔。六朝南京城和罗马城并称为“世界古典文明两大中心”，以建康为代表的南朝文化，在人类历史上产生了极其深远的影响，故而南京在“四大古都”中具有鲜明的特色。

　　隋唐两代，南京受到北方刻意贬抑，但地理上的优势使这一地区的经济、文化不断发展强大。政区建制在唐代有130年降为润州属县，李白、刘禹锡、杜牧、李商隐等大诗人都在这里生活、游览过。

　　唐亡后，南唐定都金陵，并扩建城邑。北方中国战火不断，而自杨吴始，70多年境内没有发生大的战争。秦淮河两岸集市兴隆，商贾云集。经济繁荣伴随着文化的发达，诗词、书画都开一代之风。

　　宋元时期的金陵依然保持南唐的城市规模，作为东南地区的经济重镇而闻名。著名的北宋政治家王安石曾3次以宰相之位担任江宁知府，并定居、终老在这里。1129年，宋高宗赵构改江宁府为建康府，作为行都，为江南东路首府。绍兴八年定建康为留都。南宋名将岳飞曾在南郊的牛首山一带大败金兵，并有抗金故垒遗存。