毕升出生于北宋太宗太平兴国七年(982年),他的叔父毕士华是从事雕版印刷工作的印刷工人。淳化四年(993年),毕升十二岁时,毕士华因益州茶农王小波起义而回归故里,得以与毕升父子团聚,因叔父见多识广,给幼小聪慧的毕升许多的教益。毕升小时候就经常在书坊雕刻坊外偷看匠人刻雕版,他勤奋好学,淳化五年(994年),十三岁的毕升参加县考中头名,获“白衣秀士”之誉。至道二年(996年)十五岁的毕升在其父毕士奇的支持下,游学励志,他先是来到了钱塘

毕升的师傅是号称“神刀王”的雕版师傅，毕升跟着他一学就是好多年。一天,“神刀王”雕刻晋代大书法家王羲之的《兰亭序》,让毕升在一旁观看揣摩。不小心碰了师傅的胳膊,结果最后一行的一个“之”字刻坏了。这样,整块木板就要报废。当时师傅没有责备他。可毕升很难过,晚上他躺在床上,翻来覆去睡不着觉。这件事情促使了毕升想办法改进雕版印刷。

1048年，毕升通过两个儿子过家家游戏中得到启示，发明了活字印刷。活字印刷大大缩短了印刷时间节省了人力财力物力同时对文化传播起到了极大的作用。

北宋真宗景德三年(1006年),真宗御诏毕升协印《国书》。他二赴汴京,为赶印《国书》,毕升在汴京八大印坊推行木活字版印法。1018年的上半年,因气温变化,致木活字变形高低不平,竟然印坏了《国书》,真宗一时龙颜大怒,下旨严办八大印坊坊主,毕升仗义执言,被判黥面死刑。后被义士袁斗法场救友而免于死罪,入沙门岛服刑。北宋仁宗天圣元年(1023年),当时四十二岁的毕升获大赦出狱还乡。其后毕升把全部心血致力于推广活字印刷术上,皇祐三年(1051年),已经六十九岁届临古稀的毕升三赴钱塘推行泥活字版印法。在他刚满六十九岁的当日即农历二月二十四日晨,为其妻单身赴灵隐寺还愿,被宿敌派杀手暗算,并翻渡船遇难于钱塘江中。